國民黨敗退臺灣之后，毛人鳳建立起自己的“情報帝國”，此時，正要在臺灣伸展拳腳的蔣經(jīng)國出現(xiàn)了。為了瓦解毛人鳳的“情報帝國”，蔣經(jīng)國求教于毛人鳳的手下敗將——鄭介民。鄭介民獻計：開辦訓(xùn)練班，召訓(xùn)新生及復(fù)訓(xùn)“保密”、“內(nèi)調(diào)”兩局干部；在此基礎(chǔ)上，將兩局人員混編。

蔣經(jīng)國來勢洶洶，毛人鳳沉不住氣了。他一反常態(tài)，在國民黨的中常委會上聲稱：“情報工作是很專業(yè)的東西，不能讓外行來領(lǐng)導(dǎo)內(nèi)行。戴老板生前就說過，軍統(tǒng)是十萬人的大家庭不容易啊！”不過，毛人鳳也不想想，這種對諜報系統(tǒng)的根本改革，非同小可，蔣經(jīng)國豈敢擅自拍板，必須蔣介石點頭。

蔣經(jīng)國不露聲色，準備采取挖墻腳的辦法，來個釜底抽薪。蔣經(jīng)國將“保密局”二處處長葉翔之拉攏過來，委以重任。毛人鳳也不是省油的燈。他得知蔣經(jīng)國的行動后，一不做二不休，以蔣介石提倡的“整肅紀律”為由，將葉翔之收受賄賂170根金條的罪證搜齊后，準備親自呈報給蔣介石。葉翔之慌了神，只好找蔣經(jīng)國幫忙。蔣經(jīng)國忙安慰道：“葉處長不用擔心，總統(tǒng)那里我去說。這樣吧，你來我這里，擔任大陸工作處處長。”旋即，他親自趕往蔣介石處說情。

蔣介石本來就想栽培兒子，今見蔣經(jīng)國親自說情，更認定葉翔之可以重用，當即便同意蔣經(jīng)國的請求。蔣經(jīng)國手握尚方寶劍前腳剛走，毛人鳳隨后便把葉翔之的材料送來了，他想借機干掉這個不忠的部下，對蔣經(jīng)國也是個警告。

不料，蔣介石看完材料后卻大為生氣：“你們到底怎么搞的？葉翔之明明是一個好官員，為什么非要整他？”毛人鳳哪敢置辯，灰溜溜地走了。他再一次領(lǐng)教了蔣經(jīng)國的厲害，終于明白他自己是斗不過蔣經(jīng)國的。

1955年，“保密局”改組為“情報局”，隸屬“國防部”。毛人鳳仍為“中華民國國防部情報局”首任“局長”。但是，權(quán)力已經(jīng)大不如前。

此后，毛人鳳精心策劃了一個暗殺周恩來的計劃——在周恩來乘坐的“克什米爾公主號”上安放定時炸彈，幸運的是周恩來陰差陽錯，沒有坐上這架飛機。暗殺失敗，毛人鳳偷雞不成蝕把米，反倒給蔣介石帶來很大麻煩，國際上的輿論全部指向國民黨當局。從此，蔣介石對毛人鳳徹底失望。

屢遭打擊的毛人鳳從1956年開始就胃口不佳，經(jīng)常嘔吐，后來入院治療，確診為癌癥。當毛人鳳成為“死老虎”之后，蔣經(jīng)國還是顯得很大度，主動拿錢叫毛人鳳赴美治病。這下毛人鳳更慌了，毛人鳳被人稱“笑面虎”是有道理的，他要收拾誰，都是先對誰好。看到蔣經(jīng)國的善意，毛人鳳覺得自己完了。

從美國治病歸來的毛人鳳，整日惴惴不安，癌細胞擴散。1956年10月14日，毛人鳳因病去世，時年58歲。